Il territorio di Cantalupo nel Sannio è stato abitato sin dalla Preistoria, come attestano i numerosi siti archeologici scoperti, che vanno dall'Età del Rame fino all'epoca moderna. L'area è attraversata dal tratturo Pescasseroli-Candela, un'antica via della transumanza che ha favorito, nel corso dei secoli, l'occupazione umana di questo territorio. La presenza di una taverna sul territorio di Cantalupo nel Sannio è testimonianza dell'importanza del luogo per la sosta di viandanti che trovavano vitto e alloggio in queste strutture che creavano un'economia dipendente dai percorsi tratturali e dalla transumanza.
Dal Catalogus Baronum si conoscono i primi feudatari normanni: nel 1121 Riccardo de Guasto ricevette il feudo di Cantalupo da Roberto, conte di Civitate. Nei secoli successivi il feudo passò a diverse famiglie nobiliari, fino ai Cattaneo, che ne mantennero il possesso fino al 1806.
Il borgo era fortificato e dotato di un castello, ma oggi restano solo pochi tratti delle mura difensive che un tempo circondavano l'abitato.
La chiesa parrocchiale, edificata nel XVI secolo e dedicata al SS. Salvatore, fu ampliata nel XVIII secolo ma subì gravi danni con il terremoto del 1805. Dopo un lungo periodo di lavori di restauro e consolidamento, fu riaperta al culto nel 1837.
Un evento drammatico rimasto impresso nella memoria collettiva fu il saccheggio del paese, avvenuto il 13 agosto 1861, a opera della banda del brigante Cecchino di Roccamandolfi, che con le loro scorrerie diffondevano terrore tra gli abitanti.
Durante la Seconda Guerra Mondiale, Cantalupo fu tra i comuni molisani scelti dalle autorità fasciste per l'internamento di cittadini ebrei in apposite strutture.
L'origine del nome è oggetto di dibattito tra gli studiosi. Secondo un'interpretazione, deriverebbe dal termine preromano Kata-Lucon, ossia "in mezzo al bosco", con riferimento alla posizione del borgo.
Per evitare confusione con altre località omonime, il 4 febbraio 1864 venne aggiunta la specificazione "nel Sannio".
